Farmaci Sedativo-Ipnotici - Farmacia & Salute

Vai ai contenuti

Menu principale:

Farmaci Sedativo-Ipnotici

LE DISCIPLINE DELLA SALUTE > FARMACOLOGIA > FARMACI SEDATIVO-IPNOTICI

Questa classe di farmaci viene usata in terapia per indurre sedazione e/o sonno; all'interno di essa esistono notevoli variazioni chimiche, tanto che la classificazione è fatta non tanto per analogia strutturale e meccanismo d'azione, ma per impieghi clinici.

Un sedativo (
ansiolitico) dovrebbe ridurre l'ansia ed esercitare un effetto tranquillante con scarso o nessuno effetto sulle funzioni motorie o mentali superiori.
Un ipnotico dovrebbe produrre sonnolenza ed indurre l'insorgere ed il mantenimento di un sonno il più possibile simile al sonno fisiologico; gli effetti ipnotici implicano depressione sul SNC più profonda che la semplice sedazione
.

Una depressione graduale della funzione del SNC dose-dipendente è caratteristica dei farmaci sedativo- ipnotici, anche se singole sottoclassi possono diversificarsi nel rapporto tra dose ed entità di depressione del sistema nervoso centrale indotta.




La pendenza lineare della linea A è tipica di molti vecchi sedativo- ipnotici (barbiturici, alcool): un aumento della dose al di sopra di quella necessaria per l'ipnosi può portare ad anestesia generale e dosi ancor più superiori vanno a deprimere il centro respiratorio e vasomotorio nel bulbo portando cosi a coma e morte.
La curva B invece richiede maggiori aumenti per raggiungere effetti deprimenti maggiori di quelli necessari per l'ipnosi: questo è il caso delle Benzodiazepine, che possiedono pertanto un buon margine di sicurezza.

Le benzodiazepine sono i sedativo- ipnotici più importanti; la maggior parte delle loro molecole sono 1,4-benzodiazepine e contiene un gruppo carbossamidico nella struttura eterociclica a 7 anelli; per l'attività è richiesto un sostituente in posizione 7 (alogeno o nitrogruppo).
Lo sviluppo delle benzodiazepine è stato reso necessario dall'esigenza di cercare nuovi farmaci che consentissero di evitare alcuni effetti indesiderati dei barbiturici, compreso il loro potenziale di assuefazione e dipendenza fisica.
La classe dei sedativo ipnotici comprende anche composti più semplici come alcoli (Cloralio Idrato, soprattutto in agenti ospedalizzati ) ed eteri ciclici.
Numerosi farmaci di nuova struttura chimica sono stati introdotti di recente: il BUSPIRONE è un agente ansiolitico che ha azioni differenti da quelle dei sedativo ipnotici tradizionali, mentre lo ZOLPIDEM è un composto strutturalmente correlato con le benzodiazepine.



Benzodiazepine e Barbiturici.
Questi farmaci vengono usati generalmente per via orale e la velocità di assorbimento è variabile e dipende da un gran numero di fattori quali ad esempio la liposolubilità.
L'assorbimento del Triazolam è molto rapido, cosi come quello del Diazepam; il Clorazepato subisce idrolisi acida nello stomaco e fornisce il Demetildiazepam, la sua forma attiva.
Oxazepam, Lorazepam, Temazepam sono assorbiti più lentamente; la biodisponibilità non è costante se la via di somministrazione è i.m.
I Barbiturici vengono assorbiti rapidamente a seguito della somministrazione per via orale.

Il trasporto di un farmaco sedativo ipnotico è un processo dinamico nel quale le molecole entrano ed escono dai tessuti con un ritmo che dipende dal flusso sanguigno, dai gradienti di concentrazione e dalla permeabilità delle membrane.
La liposolubilità gioca un ruolo importante ed è quella che regola l'entrata del farmaco nel SNC: i farmaci più liposolubili (Diazepam, Triazolam, Tiobarbiturici ) entrano più facilmente di quelli meno liposolubili (Lorazepam).
La ridistribuzione delle molecole di farmaco dal SNC agli altri tessuti regola la biodisponibilità dei farmaci: I tiobarbiturici ad esempio vengono ridistribuiti rapidamente prima ai tessuti riccamente per fusi (muscolatura scheletrica) quindi al tessuto adiposo, e questo spiega la rapida scomparsa degli effetti sul SNC.
Tutti i farmaci sedativo ipnotici passano la barriera placentare durante la gravidanza con un raggiungimento dell'equilibrio sangue materno- sangue fetale più rapido di quello sangue materno- SNC; ciò può contribuire alla depressione delle funzioni vitali del neonato.

La trasformazione metabolita a metaboliti più idrosolubili è necessaria per l'eliminazione finale del farmaco e a tale proposito sono utili i processi enzimatici microsomiali del fegato.
Il metabolismo epatico è responsabile dell'eliminazione di tutte le benzodiazepine: esse dapprima subiscono l'ossidazione microsomiale (Fase I), quindi subiscono coniugazione con glucuronidi (fase II) e quindi vengono escrete con le urine.
Può capitare che i metaboliti che si vengono a formare sono attivi ( Flurazepam, i 3 metaboliti che si vengono a formare hanno emivita di eliminazione tra 30 e 100ore): ciò può comportare un aumento degli effetti depressori cerebrali con marcata sedazione diurna.
Le benzodiazepine con emivita lunga possono dar luogo ad accumulo con trattamenti prolungati ed effetti cumulativi prevedono una eccessiva sonnolenza.
Per i barbiturici, solo insignificanti quantità vengono escrete intatte (ad eccezione del fenobarbitale); vi è ossidazione e in generale il metabolismo epatico è abbastanza lento: l'emivita può arrivare fino a 4 -5 giorni (fenobarbitale)
Quasi tutti i metaboliti dei barbiturici non hanno attività farmacologica.
I metaboliti idrosolubili delle benzodiazepine e degli altri sedativo ipnotici vengono escreti per via renale.


Farmacologia del recettore GABA.
Le benzodiazepine , i barbiturici e le imidazopiridine (Zolpidem) si legano a componenti molecolari del recettore GABA A localizzato sulle membrane neuronali del SNC.
Questo recettore ionico viene attivato dal neurotrasmettitore inibitorio GABA; esso è costituito da una struttura pentamerica comprendente diverse subunità (
a,b,g ) ciascuna delle quali è provvista di 4 domini transmembrana.
Sono state identificate numerose subunità per ciascun tipo (
6a,4b,3g  ), e per il normale funzionamento farmacologico del recettore è essenziale una combinazione di almeno 3 dei tipi maggiori di unità ( a,b,g ).

Il GABA si lega ai siti recettoriali delle subunità e e questa interazione attiva il passaggio della corrente nel canale del cloro; la sensibilità del complesso alle benzodiazepine richiede una unità
g 2: si pensa che il recettore BDZ sia localizzato vicino a tale struttura.
Esistono almeno due sottotipi di recettori per le benzodiazepine BZ1 e BZ2 nel cervello, ed essi differiscono nelle loro affinità per farmaci specifici.

Il GABA è il maggior NT inibitorio del SNC; le benzodiazepine potenziano la sua trasmissione a tutti i livelli del nevrasse, compresi midollo spinale, ipotalamo, ippocampo, sostanza nera, corteccia cerebellare e cerebrale, e incrementano l'efficienza dell'inibizione sinaptica GABAergica mediante iperpolarizzazione di membrana.
Le benzodiazepine vanno ad aumentare gli effetti del GABA senza un'attivazione diretta del suo recettore o del canale del cloro associato, bensì per il fatto che esse causano un aumento nella frequenza di apertura dei canali del cloro.
Anche i barbiturici facilitano le azioni inibitorie del GABA, ma a differenza delle benzodiazepine prolungano la risposta ad esso.
A concentrazione elevate i barbiturici possono addirittura fungere da GABA - mimetici, attivando direttamente i canali per lo ione cloruro; inoltre essi sono meno selettivi delle benzodiazepine nelle loro azioni , dato che deprimono l'azione di NT eccitatori ed esercitano effetti di membrana non sinaptici: per tale loro caratteristica essi sono capaci di indurre anestesia chirurgica totale.


Vi sono 3 tipi di interazioni dei ligandi al recettore delle benzodiazepine:

  • AGONISTI facilitanti l'azione del GABA che agiscono come modulatori allosterici positivi della funzione recettoriale (Zolpidem e imidazopiridine sono agonisti selettivi a livello del sottotipo recettoriale BZ1)

  • ANTAGONISTI : il Flumazenil blocca l'azione delle benzodiazepine, ma non i barbiturici

  • ANTAGONISTI INVERSI: agiscono come modulatori allosterici negativi della funzione del recettore GABA: la loro interazione con i recettori delle benzodiazepine produce ansietà e convulsioni.


Occorre considerare che esistono sostanze simili alle benzodiazepine che sono state isolate da tessuto di cervello di animali mai esposti a tali farmaci: queste "endozepine"facilitano il passaggio ionico GABA mediato nel canale del cloro in colture di neuroni in vitro.

Effetti dei sedativi- ipnotici.

SEDAZIONE

Si definisce "sedazione" la diminuzione della capacità di risposta ad un livello costante di stimolazione, con diminuzione dell'attività spontanea e della ideazione.
Queste modificazioni del comportamento si hanno ai livelli più bassi delle dosi efficaci dei sedativo ipnotici.
Le benzodiazepine provocano, a dosaggi ansiolitici, anche amnesia retrograda, ovvero l'incapacità di ricordare eventi avvenuti durante l'azione del farmaco.
Il BUSPIRONE è il farmaco più caratteristico in termini di azione ansiolitica, dato che questa viene raggiunta con effetti minimi sulle funzioni psicomotorie.

IPNOSI.
I sedativo-ipnotici inducono sonno se vengono somministrati a dosaggi sufficientemente elevati; si possono distinguere due tipi di sonno: il sonno caratterizzato da assenza di movimenti rapidi dell'occhio (NREM) e quello invece caratterizzato da rapidi movimenti dell'occhio (REM).
REM e NREM si susseguono ciclicamente ad intervalli di circa 90minuti.
Il sonno NREM si compone di 4 stadi di sonno progressivo, con la massima proporzione di sonno nella fase 2 (50%); questo è seguito da un sonno di tipo o ad onde lente (stadi 3-4) nel quale si è notato che avvengono episodi di sonnambulismo e incubi.

I farmaci sedativo-ipnotici sulla sequenza normale del sonno inducono i seguenti effetti:
1. Diminuzione del tempo di latenza prima dell'inizio del sonno
2. Aumento della durata della fase 2 del sonno NREM
3. Diminuzione della durata del sonno REM
4. Diminuzione della durata del sonno ad onde lente.

In seguito alla cessazione del trattamento farmacologico, si può osservare un profilo di "rimbalzo REM", dovuto al fatto che l'uso dei farmaci porta ad una certa abitudine dei loro effetti sui profili del sonno.

ANESTESIA.
Dosi elevate di sedativo-ipnotici inducono depressione del SNC che può giungere fino al 3 stadio della anestesia generale.
Tra i barbiturici il Tiopental e il Metoesital sono molto liposolubili e penetrano rapidamente nel tessuto cerebrale a seguito di somministrazione endovenosa; la rapida distribuzione nei tessuti giustifica la breve durata di questi farmaci che sono tuttavia utili nella pratica anestetica.
Sebbene alcune benzodiazepine (Diazepam, Midazolam) sono utilizzate per via endovenosa nell'induzione dell'anestesia, nessuna di questa è capace da sola ad indurla e mantenerla con successo.

EFFETTI ANTICONVULSIVI.
La maggior parte dei sedativo-ipnotici è capace di inibire lo sviluppo e la diffusione di attività epilettiforme nel SNC, ma esiste una certa selettività.
Alcune benzodiazepine (Clonazepam, Lorazepam, Diazepam) hanno azione selettiva che è clinicamente utile nel trattamento degli stati convulsivi.
Tra i barbiturici, il Fenobarbitale e il Metabarbitale sono efficaci nel trattamento di convulsioni.

EFFETTO MIORILASSANTE
I farmaci sedativo-ipnotici (Carbamato, Benzodiazepine) esercitano effetti inibitori sui riflessi polisinaptici e sulla trasmissione internunciale e, ad alti dosaggi, possono deprimere la trasmissione a livello della giunzione neuromuscolare scheletrica.


EFFETTO SULLA RESPIRAZIONE e FUNZIONALITA' CARDIOVASCOLARE
.
In pazienti sani, gli effetti di tali farmaci sono uguali alle variazioni che avvengono durante il sonno naturale; tuttavia essi possono dare anche una depressione respiratoria significativa in pazienti con malattie polmonari.
A dosaggi ipnotici non si sono osservati effetti sul sistema cardiocircolatorio, mentre a dosaggi tossici la contrattilità miocardica ed il tono vascolare possono entrambi essere depressi dagli effetti centrali e periferici fino al collasso cardiocircolatorio.


Abitudine (tolleranza)
La tolleranza, ovvero la diminuita capacità di risposta ad un farmaco in seguito a somministrazione continuata, è un aspetto comune di questa classe di farmaci.
Nel caso delle benzodiazepine lo sviluppo di tolleranza è dovuta ad una down regolation dei recettori per esse stesse localizzati nel cervello.
Le percepite desiderabili proprietà quali quelle ansiolitiche, euforizzanti, ipnotiche, hanno portato ad un uso indiscriminato di quasi tutti i farmaci sedativo-ipnotici: all'inizio si ha un comportamento nevrotico, tipo quello dell'accanito fumatore, dopo il quale segue lo sviluppo di una completa dipendenza fisica.
Essa può essere descritta come l'alterazione di uno stato fisiologico che richiede la somministrazione continua del farmaco per prevenire la comparsa di una sindrome di astinenza o da sospensione.
Tutti i farmaci sedativo-ipnotici sono in grado di provocare dipendenza fisica quando sono usati cronicamente, tuttavia la gravità dei sintomi di astinenza differisce a seconda del farmaco e dipende dalla dose usata prima della sospensione.
Quando vengono usati alti dosaggi, una brusca interruzione porta alla comparsa dei segni di astinenza; a giocare un ruolo importante è la biodisponibilità: più un farmaco ha emivita lunga, più esso viene eliminato lentamente e si hanno scarsi sintomi fisici.

FLUMAZENIL.
Il Flumazenil è un antagonista competitivo per il recettore BDZ, agisce bloccando molte delle azioni delle benzodiazepine, ma non quelle di altri sedativo-ipnotici.
È utilizzato per antagonizzare gli effetti depressivi sul SNC dei sovradosaggi di benzodiazepine ed è somministrato dopo questi farmaci nelle procedure diagnostiche ed anestetiche.
Per via endovenosa viene agisce rapidamente,ma ha una corta emivita (0,7-1,3ore) dovuta alla clearance epatica.
I suoi effetti collaterali includono agitazione, vertigini, nausea e può causare una sindrome di astinenza in pazienti che hanno sviluppato dipendenza fisica da benzodiazepine.


ZOLPIDEM




Ha proprietà ipnotiche; il farmaco si lega al sottotipo recettoriale BZ1 delle benzodiazepine e sembra avere un meccanismo simile nel facilitare l'inibizione neuronale GABA mediata.
Le sue azioni vengono antagonizzate dal Flumazenil e il farmaco ha minimi effetti miorilassanti e anticonvulsivanti.
Lo Zolpidem causa minori effetti sui profili del sonno alle dosi ipnotiche raccomandate, ma può sopprimere il sonno REM a dosi maggiori; si può avere depressione respiratoria se vengono ingerite alte dosi contemporaneamente ad altri composti che provocano depressione centrale (alcool).

Viene rapidamente metabolizzato nel fegato attraverso ossidazione e ossidrilazione e la sua emivita di eliminazione è di 1,5-3,5 ore.



TOSSICITA'.
Molti degli effetti collaterali possono essere collegati ad effetti dose-dipendente di depressione sul SNC; dosi basse possono portare a confusione, alterazione della capacità di giudizio, diminuzione dell'attività motoria e possono anche modificare in modo significativo le relazioni interpersonali.
Le Benzodiazepine causano amnesia anterograda, diminuendo cosi la capacità di acquisire nuove informazioni che coinvolgono elaborati processi cognitivi: potrebbe essere questo un effetto positivo durante interventi spiacevoli durante i quali il paziente collabora, ma poi non ricorda nulla.

A dosi più elevate gli effetti tossici possono presentarsi con letargia, astenia grave o segni che possono ricordare quelli di intossicazione acuta di alcool.
Un'aumentata sensibilità ai sedativi ipnotici è frequente in pazienti con affezioni cardiovascolari e respiratorie e in quest'ultime possono esacerbare i problemi di respirazione.
La dose letale dei sedativo ipnotici per la maggior parte di essi è intorno ad una quantità 10 volte superiore a quella che dà ipnosi.
In caso di grave tossicità la depressione respiratoria centrale può essere complicata dall'aspirazione del contenuto gastrico, molto frequente qualora il paziente faccia uso di alcool; la perdita di meccanismi di controllo vasomotorio a livello del tronco cerebrale e la depressione diretta del miocardio complicano anche le procedure di rianimazione.
Occorre in tali pazienti fare ricorso alla respirazione assistita, mantenere il volume plasmatico e la funzionalità renale e dell'attività cardiaca.


Usi Clinici dei sedativo - ipnotici.

I sedativo ipnotici vengono utilizzati soprattutto per il trattamento dell'ansia e dei disturbi del sonno.

L'insonnia è un problema che richiede un'accurata valutazione per scoprirne le cause (organica, psicologica, situazionale… ), alcune delle quali possono essere trattate senza farmaci ipnotici ,mediante una dieta appropriata ed esercizio fisico,evitando l'uso di stimolanti prima di coricarsi, assicurandosi che il luogo sia confortevole e coricandosi ogni notte alla stessa ora.
Le benzodiazepine possono provocare una diminuzione dose-dipendente del sonno REM e NREM, minore dei barbiturici e dello Zolpidem.
Esse vengono utilizzate soprattutto nella sedazione diurna per la loro lenta velocità di eliminazione (Lorazepam) e per il loro metabolismo a metaboliti attivi (Flurazepam).
Farmaci che inducono astinenza sono quelli a breve durata d'azione (Triazolam) e gli effetti che si hanno includono insonnia, irrequietezza, aumento dei riflessi e possibili convulsioni.



FARMACI ANSIOLITICI



 
 
Torna ai contenuti | Torna al menu