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Farmaci Antiepilettici

LE DISCIPLINE DELLA SALUTE > FARMACOLOGIA > FARMACI PER EPILESSIA

Epilessia: Con il termine epilessia si designa collettivamente un gruppo di disturbi del SNC che hanno in comune la ripetuta comparsa di episodi subitanei e transitori (Attacchi)di fenomeni anormali di origine motoria (convulsioni), sensoriale, vegetativa o psichica.

Le crisi epilettiche possono essere divise in due gruppi: Parziali e Generalizzate.

  • CRISI PARZIALI

Sono quelle in cui si può accertare un inizio localizzato dell'attacco sia attraverso l'osservazione clinica che la registrazione EEG.
Esistono tre tipi di crisi parziali, determinate dal coinvolgimento del cervello in seguito alla scarica anormale:
1.   Semplice: caratterizzata da minima diffusione della scarica anormale cosicché si mantengono coscienza e consapevolezza (10%)
2.   Complessa: iniziano con un attacco localizzato, ma la scarica è più diffusa (generalmente bilaterale)  e quasi sempre coinvolge il sistema limbico; si ha compromissione della coscienza (35%).
3.   Secondariamente generalizzate: una crisi parziale precede immediatamente una crisi tonico- clonica generalizzata (gran mal).


  • CRISI GENERALIZZATE

Sono quelle nelle quali non vi è segno di inizio localizzato e coinvolgono entrambi gli emisferi; possono essere:

1.   Tonico- cloniche: (30%) sono le più drammatiche e sono caratterizzate da rigidità tonica di tutte le estremità seguita dopo 15-30" da un tremore che è una interruzione del tono seguita da rilassamento.                                    
Appena la fase di rilassamento diventa più lunga, l'attacco entra nella fase clonica, con comparsa di marcate clonie del corpo; la frequenza delle crisi cloniche si riduce in 60-120" ed il paziente rimane in uno stato di stupore,può mordersi la lingua, le guance e può esservi incontinenza urinaria. Vi può essere perdita di coscienza e caduta.

2.   Assenza: caratterizzata da un attacco improvviso che si arresta altrettanto improvvisamente; si ha compromissione della coscienza; Viene definita "piccolo male" perché le crisi di assenza iniziano nell'infanzia e nell'adolescenza; si hanno vuoti nell'apprendimento.

3.   Miocloniche: (4%) caratterizzate da scatti mioclonici (contrazioni shock simili), perdita del tono muscolare e caduta.
4.   Atoniche: sono crisi dovute a perdita del tono posturale e se in piedi, il paziente crolla improvvisamente a terra con il rischio di farsi male; se seduto il busto e la testa possono piegarsi in avanti.


Le cause delle crisi epilettiche sintomatiche sono:

  • Danni alla nascita o perinatali

  • Danni vascolari

  • Trauma cranico

  • Malformazioni congenite e cause genetiche

  • Disturbi metabolici

  • Neoplasie

  • Ipertermia nei bambini.



Trattamento farmacologico dell'Epilessia.

Nelle crisi parziali la scelta dei farmaci fino a poco tempo fa era limitata alla Fenitoina, Carbamazepina o ai Barbiturici; negli ultimi anni sono state somministrate anche benzodiazepine ai pazienti che non tollerano altri farmaci.

Nelle crisi generalizzate può essere utilizzato il Valproato.

Nelle assenze generalizzate risultano efficaci 3 farmaci: Etosuccimide, Acido Valproico (non sedativi e quindi preferibili) e Clonazepam (efficace, ma induce effetti collaterali dipendenti dalla dose e sviluppa abitudine).
Il farmaco di scelta è l'Etosuccimide, anche se l'acido Valproico è anch'esso efficace.
  
Sindromi Miocloniche vengono trattate con acido Valproico che non è sedativo è può essere di notevole efficacia; una sindrome mioclonica altamente specifica ("Mioclono Intenzionale") che si manifesta dopo grave ipossia è caratterizzata da mioclono associato ad attività volontaria.
  
Le crisi Atoniche sono spesso refrattarie a tutti i farmaci disponibili, sebbene l'acido valproico sembra essere di beneficio; è stato visto che le benzodiazepine migliorano il controllo in alcuni pazienti, ma lo peggiorano in altri.


Riassumendo, bisogna tenere presente la seguente classificazione delle crisi epilettiche:

CRISI PARZIALI SEMPLICI O COMPLESSE

Carbamazepina (Tegretol)
Fenobarbitale  (Gardenale, Luminale)
Primidone (Mysoline)
Gabapentin (Gabapentin, Neurontin)
Lamotrigina (Lamictal)
Fenitoina (Dintoina, Aurantin)

CRISI GENERALIZZATE: ASSENZE

                                              
                                             
MIOCLONICHE

Clonazepam (Rivotril)
Etosuccimide (Zarontin)
Valproato ( Depamag)

Valproato  (Depamag)

I farmaci antiepilettici sono farmaci che si usano per tutta la vita per cui sono soggetti a monitoraggio, cioè bisogna controllare la concentrazione renale ai fini di regolare fisiologicamente le dosi.

Stato Epilettico.

Lo stato epilettico tonico-clonico è un'emergenza che minaccia la vita e richiede un attento controllo dell'apparato cardiovascolare, respiratorio e metabolico immediato.Il Diazepam è il farmaco più efficace per bloccare gli attacchi, viene somministrato per via e.v., mediante la quale può deprimere la respirazione, per cui mezzi per la rianimazione devono essere immediatamente a portata di mano.
L'effetto non è duraturo, ma quei 30-40' di tempo trascorso senza convulsioni permettono di iniziare una terapia più definitiva.
Di solito questa prevede l'uso della Fenitoina per via endovenosa, in quanto efficace e non sedativo.
La cardiotossicità che essa può dare è dovuta al Glicole Propilenico in cui essa è sciolta, effetto questo superato dall'introduzione della Fosfenitoina, che è solubile in soluzioni e.v.
Per i pazienti che non rispondono alla Fenitoina, si può dare il Fenobarbitale ad alte dosi: la depressione respiratoria è una complicanza comune.
  Altri farmaci raccomandati sono il Lorazepam al posto del Diazepam (ha una maggiore durata d'azione) e la Lidocaina per via endovenosa.




Farmaci Antiepilettici.

I principali farmaci utilizzati nella terapia delle epilessie parziali e in quelle tonico - cloniche generalizzate sono:

  • FENITOINA e derivati

  • CARBAMAZEPINA

  • BARBITURICI

La disponibilità di Gabapentina, Oxacarbazepina, Topiramato, Lamotrigina ha modificato l'approccio clinico terapeutico in quei paesi in cui questi nuovi farmaci sono disponibili.


FENITOINA



La Fenitoina presenta due gruppi fenilici e possiede proprietà sedative notevolmente inferiori ai composti con gruppi di sostituzione alchilici in posizione 5
Il pro- farmaco Fosfenitoina è stato recentemente approvato per via e.v. e viene rapidamente convertito in Fenitoina nel plasma.
Il suo meccanismo d'azione prevede la modificazione della conduttanza al K+,Na+,Ca2+, dei potenziali di membrana, delle concentrazioni degli aminoacidi e dei NT noradrenalina e acetilcolina, del GABA.
Blocca la depolarizzazione neuronale ripetitiva e di elevata frequenza dei potenziali d'azione a concentrazioni terapeutiche rilevanti: si tratta di un effetto sulla conduttanza al Na+ che ha inizio da un legame preferenziale al canale del sodio cui segue un prolungamento dello stato di inattivazione del canale medesimo.
A concentrazioni elevate la Fenitoina inibisce anche il rilascio di 5-HT e di noradrenalina, promuove la captazione di dopamina ed inibisce l'attività della MAO.
Il farmaco interagisce anche con i lipidi di membrana stabilizzandola e determina anche eccitazione paradossa in alcuni neuroni cerebrali.
  Si verifica anche una riduzione della permeabilità al calcio, con inibizione del suo ingresso tra le membrane cellulari e l'inibizione di processi Ca2+ mediati come ad esempio il rilascio di ormoni e NT.

Tossicità.
Si sviluppa precocemente nistagmo e perdita dei movimenti oculari fini; una correzione di posologia deve essere fatta in caso di diplopia e atassia, effetti collaterali più comuni. Si possono manifestare anche iperplasia gengivale ed irsutismo; l'uso cronico può portare ad ingrossamento dei lineamenti e ad anormalità del metabolismo della vitamina D con conseguente osteomalacia.Un tipico eritema cutaneo manifesta l'ipersensibilità del paziente alla Fenitoina, che quindi è opportuno sospendere; si possono avere anche febbre e lesioni cutanee gravi e desquamanti.

Interazioni con altri farmaci.
La Fenitoina si lega al 90% alle proteine plasmatiche, ma può essere spiazzata da queste da altri farmaci quali Fenilbutazone, aumentando cosi la [farmaco libero] e il rischio di intossicazione.
Inoltre è stato dimostrato che la Fenitoina induce gli enzimi microsomiali responsabili del metabolismo di numerosi farmaci.



CARBAMAZEPINA


E' un composto triciclico usato nel trattamento della depressione bipolare ma che può essere utile anche nell'epilessia.
Nella formula chimica è presente il gruppo N-CO-NH2, il quale è presente anche in molti altri composti antiepilettici e rende questa molecola simile per alcuni effetti alla Fenitoina.

Per quanto riguarda il meccanismo d'azione, essa agisce bloccando i canali del Na+ a dosi terapeutiche ed inibisce nei neuroni a coltura la depolarizzazione ripetitiva ad alta frequenza .A livello presinaptico riduce la trasmissione sinaptica; l'insieme di questi effetti determinano probabilmente l'effetto anticonvulsivante della Carbamazepina, la quale inoltre inibisce la captazione e il rilascio di NA da sinapsosomi cerebrali, ma non influenza la captazione di GABA.

USO: farmaco di prima scelta nelle epilessie parziali e anche nelle epilessie tonico- cloniche generalizzate; può essere associata con la Fenitoina in pazienti difficili da controllare e viene utilizzata anche in pazienti con nevralgia del trigemino, sebbene i soggetti più anziani possono tollerare poco le dosi alte per l'insorgere di atassia e instabilità.

Farmacocinetica. La velocità di assorbimento è molto variabile; un rallentamento di essa si può avere dopo i pasti e ciò aiuta i pazienti a tollerare dosi totali giornaliere maggiori.
La distribuzione è lenta e il volume di distribuzione è di circa 1L/kg corporeo; il legame alle proteine plasmatiche è del 70% e non è stato osservato alcun spiazzamento da parte di altri farmaci.
La Clearance all'inizio è bassa, ma aumenta con il prolungarsi del trattamento: l'emivita di 36 ore in pazienti dopo una dose singola si riduce a valori intorno alle 20 ore nei soggetti posti a terapia continua.
Il metabolismo prevede idrossilazione in posizione 10-11 e successiva coniugazione; il derivato si forma attraverso un epossido stabile, che ha dimostrato possedere attività anticonvulsivante. Anche la Carbamazepina modifica la clearance di altri farmaci.

Tossicità: Diplopia e Atassia; altri effetti collaterali dose dipendenti comprendono disturbi gastrointestinali, dell'equilibrio, sonnolenza.   È di grande preoccupazione la frequenza di discrasie ematiche idiosincrasiche da Carbamazepina, compresi casi di anemia aplastica ed agranulocitosi.
In alcuni pazienti si è verificata anche leucopenia persistente, mentre la reazione idiosincrasica più frequente è un eritema cutaneo.


FENOBARBITALE




E' il farmaco antiepilettico più vecchio; i 4 derivati dell'acido barbiturico sono il Fenobarbitale, Mefobarbitale (Fenobarbitale metilato) , Metarbitale (Barbitale metilato) e il Primidone; i primi 3 sono molto simili tra di loro e il 2 e il 3° in vivo vengono demetilati.

Non si conosce l'esatto meccanismo d'azione, ma contribuiscono in maniera rilevante un incremento dei processi inibitori e una riduzione della neurotrasmissione eccitatoria.
Inoltre a concentrazioni elevate i Barbiturici bloccano alcune correnti di ioni Ca2+ (dei tipi L e N) e il fenobarbitale si lega ad un sito allosterici regolatorio sul complesso recettoriale GABA- benzodiazepine ed aumenta le correnti mediate dal recettore GABAergico prolungato l'apertura dei canali al Cl-.
Esso blocca anche le risposte eccitatorie indotte dal glutammato, principalmente quelle dovute ad attivazione dei recettori AMPA.
Il Fenobarbitale viene utilizzato nel trattamento delle epilessie parziali e tonico-cloniche generalizzate, sebbene esso venga indicato in ogni tipo di convulsione, specie in quelle difficili da controllare.
  In crisi generalizzate come le Assenze , Atoniche, Spasmi infantili, può essere più o meno utile, provocando in taluni casi anche peggioramento.
I livelli terapeutici variano tra 10 a 40 g/ml, anche se il limite superiore è difficile da stabilire dal momento che pazienti hanno tollerato dosi > 40 g/ml.



PRIMIDONE




Il Primidone è il 2-deossi-fenobarbitale; il suo meccanismo d'azione, sebbene esso venga convertito in fenobarbitale, è più simile a quello della Fenitoina.
Esso è efficace contro le epilessie parziali e tonico-cloniche ancora più del fenobarbitale, ma inferiore a Carbamazepina e Fenitoina.Tuttavia si è visto che esso è efficace nel controllo delle convulsioni neonatali ed in pazienti più grandi all'inizio del trattamento, nei quali il controllo sulle convulsioni si ha prima che le concentrazioni di fenobarbitale raggiungano l'ambito terapeutico.

Il Primidone è assorbito completamente e raggiunge il picco di concentrazione in 3 ore dopo somministrazione orale; il suo volume di distribuzione è di 0,6L/Kg e presenta un legame proteico del 30%.
Viene metabolizzato per ossidazione a fenobarbitale, che si accumula lentamente, e per scissione dell'anello eterociclica a Feniletilmalonamide (PEMA).
La clearance è più rapida rispetto agli altri antiepilettici e il Primidone presenta un'emivita di 6-8 ore; il fenobarbitale che si accumula lentamente, alla fine raggiunge concentrazioni terapeutiche, mentre il PEMA ha emivita di 8-12 ore e raggiunge lo stato di equilibrio più velocemente del fenobarbitale.

Il Primidone è soprattutto efficace quando i livelli plasmatici sono compresi tra 8 e 12  g/ml; nello stesso tempo i livelli del fenobarbitale (suo metabolita) variano tra 15 e 30 g/ml, ottenibili con dosi di 10-20mg/Kg/die.Occorre iniziare il trattamento con Primidone a dosi basse e quindi aumentare gradualmente per evitare la comparsa di una notevole sedazione e di disturbi GI.                  Il farmaco di base raggiunge lo stato di equilibrio rapidamente (30-40ore), mentre i metaboliti attivi lo raggiungono in 20 giorni (fenobarbitale) o 3-4 giorni (PEMA).
Gli effetti collaterali sono simili a quelli del fenobarbitale, tranne che la sonnolenza che si manifesta precocemente in corso di trattamento


GABAPENTIN



è un analogo del GABA, utilizzato come terapia aggiuntiva nelle epilessie parziali e generalizzate a dosaggi che raggiungono anche i 2400mg/die in trial clinici controllati.
La Gabapentina non sembra agire sui recettori del GABA, ma può alterare il suo metabolismo o il suo rilascio non sinaptico.
Effetti collaterali più comuni sono vertigini, sonnolenza, atassia, cefalea e tremori.
Il farmaco non viene metabolizzato e non induce gli enzimi epatici; l'assorbimento non è lineare, ma dose-dipendente, mentre la cinetica di eliminazione è lineare e l'escrezione è per via renale in forma immodificata.
Il farmaco non è legato alle proteine plasmatiche, ha una emivita di 5-8ore e viene somministrato 2 -3 volte al giorno.



ETOSUCCIMIDE



Il suo meccanismo d'azione è dovuto ad una interazione con i canali del Calcio; l'Etosuccimide inoltre inibisce la Na+/K+-ATPasi, riduce la velocità del metabolismo cerebrale ed inibisce la GABA transaminasi.
  Presenta azione importante sulle correnti del Ca2+, riducendo la corrente di soglia bassa (tipo T), che si pensa fornisca una corrente pacemaker nei neuroni talamici responsabili di generare la scarica corticale ritmica di una crisi di assenza, nella quale quindi il farmaco appare molto efficace.

L'Etosuccimide viene somministrata per via orale , l'assorbimento è completo e i massimi livelli plasmatici sono raggiunti dopo 3-7 ore; la distribuzione è uniforme nei tessuti perfusi e dal momento che non interessa il tessuto adiposo, il volume di distribuzione si avvicina a quello dell'acqua extracellulare (0,7 l/Kg).
Il farmaco non si lega alle proteine, viene metabolizzato per ossidazione a metaboliti ossidrilati di dubbia efficacia farmacologica e la clearance è molto lenta (0,25 l/kg/die).
  L'emivita è di circa 40 ore, anche se sono stati riferiti valori che vanno da 18 a 72 ore.

L'Etosuccimide mostra una correlazione lineare tra dosi e concentrazioni plasmatiche allo stato di equilibrio: il farmaco potrebbe essere somministrato anche con un'unica somministrazione al giorno, ma gli effetti collaterali GI rendono impossibile tale soluzione e pertanto si procede alla somministrazione per 2 volte al giorno.
Si possono raggiungere livelli terapeutici di 60-100 g/ml con dosi di 750-1500mg/die; in certi pazienti i livelli terapeutici utili si aggirano intorno a 125 g/ml.

Tossicità. Gli effetti collaterali dipendenti dalla dose più comuni sono i disturbi gastrici, fra cui dolori, nausea, vomito.
Quando si manifestano effetti collaterali è opportuno effettuare riduzioni temporanee del dosaggio; dal momento che il farmaco è sicuro nelle assenze, la comparsa di leggeri effetti collaterali non dovrebbe scoraggiare il paziente.
Altri effetti collaterali dipendenti dalla dose sono fatica, letargia, mal di testa, vertigini, singhiozzo, euforia; effetti non dipendenti dalla dose sono rari e comprendono casi di eritemi cutanei, LES, trombocitopenia, leucopenia.


ACIDO VALPROICO  


L'acido Valproico è ionizzato al pH fisiologico e in tale forma è il Valproato di Sodio.
A concentrazioni terapeutiche rilevanti blocca la scarica parossistica di elevata frequenza dei neuroni, probabilmente per azione sulle correnti del Na+.
Dopo somministrazione del farmaco si ha anche un aumento del GABA nel cervello e inoltre è stato descritto anche un effetto del Valproato nel facilitare la decarbossilasi dell'acido glutammico, responsabile della sintesi del GABA stesso.
A concentrazioni elevate aumenta la conduttanza delle membrane al K+, mentre basse concentrazioni tendono ad iperpolarizzare i potenziali di membrana.

L'acido Valproico è efficace nelle assenze ed è preferito all'Etosuccimide quando il paziente ha contemporaneamente crisi tonico-cloniche generalizzate.
Trova uso anche nelle epilessie miocloniche e nelle epilessie atoniche.
  
Farmacocinetica: è ben assorbito dopo somministrazione orale, con una biodisponibilità dell'80%; il cibo può rallentare l'assorbimento e se il farmaco è assunto dopo i pasti si può avere una diminuita tossicità.
Al pH fisiologico è completamente ionizzato e inoltre si lega per il 90% alle proteine: entrambi questi fattori fanno si che la sua distribuzione sia limitata al liquido extracellulare con VD = 0,15L/kg.
La Clearance è molto lenta e la sua emivita varia tra 9 e 18 ore; circa il 20% è escreto come prodotto di coniugazione, mentre la restante parte è metabolizzata per ossidazione in posizione   e  .
A basse dosi l'acido valproico inibisce il suo stesso metabolismo, mentre a dosi maggiori la frazione libera aumenta; esso è capace di spiazzare la Fenitoina dalle proteine plasmatiche ed inoltre inibisce il metabolismo di diversi farmaci come il Fenobarbitale, Fenitoina, Carbamazepina.
L'inibizione del metabolismo del Fenobarbitale in particolare fa innalzare i livelli del barbiturico provocando stupore e coma.

Tossicità:  Gli effetti collaterali dose-dipendenti dell'acido Valproico sono nausea, vomito e altri disturbi GI come dolori addominali e senso di bruciore.In un piccolo numero di pazienti si è anche riscontrato un aumento del peso, dell'appetito e la perdita di capelli.
L'acido Valproico può dare fenomeni di Epatotossicità, reversibile in alcuni casi quando si sospende la terapia con il farmaco: è doveroso quindi un attento controllo della funzionalità epatica.
Altro effetto è la trombocitopenia. ccorre osservare che l'acido Valproico è un farmaco antiepilettico efficace ed ampiamente diffuso e che solo un numero molto limitato di pazienti presenta effetti tossici importanti in seguito al suo uso.


     
Problematica Tossicologica dei farmaci antiepilettici
Teratogenicità.   
La Teratogenicità dei farmaci antiepilettici è un problema importante (può avere conseguenze radicali in tutto il mondo) e controverso (l'epilessia e i farmaci antiepilettici sono eterogenei e sono pochi i pazienti disponibili per gli studi).
Sembra che i bambini nati da madri in terapia con antiepilettici presentino rischio di malformazioni genetiche: la Fenitoina è stata coinvolta nella Sindrome Fetale da Idantoina e  anche il Valproato è stato implicato in una malformazione specifica, la Spina Bifida .
Occorre quindi controllare la somministrazione di tali farmaci in gravidanza, anche se bisogna evitare di lasciare le convulsioni materne incontrollate.

Sospensione.  uò provocare un aumento della frequenza e della gravità delle convulsioni; l'improvvisa sospensione in pazienti non epilettici non provoca crisi e occorre notare che è più facile sospendere un farmaco anti assenza che uno utilizzato in crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate.
I barbiturici e le benzodiazepine sono più difficili da interrompere.

Sovradosaggio. I farmaci antiepilettici sono potenziali deprimenti del SNC, ma solo di rado sono letali; L'effetto più pericoloso dopo sovradosaggio è la depressione respiratoria che può essere potenziata da altre sostanze quali Alcool; il trattamento del sovradosaggio è di sostegno; non si dovrebbero mai usare stimolanti e i  tentativi per affrettare l'eliminazione dei farmaci (alcalinizzazione urine) sono in genere inefficaci.





 
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