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D-AMFETAMINA




La D-Amfetamina è il principio attivo dell’Amfetamina; è una sostanza sintetica e a differenza della Cocaina ha una struttura Fenil-iso-propil-amminica, che ricorda quella delle Catecolamine, anche se manca l’anello Catecolico, in particolare gli OH .

E’ una sostanza d’abuso di origine sintetica, agisce da simpaticomimetico indiretto; è stata adoperata dal 1930 al 1975 in sostituzione della Cocaina, nei confronti della quale manifestava due vantaggi specifici:

  • Può essere somministrata per via orale

  • Ha una maggiore durata d’azione con emivita di 6-7 ore contro i 30-35’ della Cocaina.


Meccanismo d’azione
.
L'Amfetamina agisce principalmente sui sistemi Dopaminergico, Serotoninergico, Noradrenergico, con una predilezione per i catecolaminergici (Dopamina DA e Noradrenalina NA) dovuta all’affinità strutturale.


Entra all'interno delle terminazioni nervose che contengono questi neurotrasmettitori (DA e NA), approfittando della pompa che li rimuove e li ricattura (re-uptake) dopo il loro normale utilizzo; una volta all'interno ne stimola sia la sintesi che la liberazione dai depositi di accumulo intracellulare, andando anche ad inibire il trasportatore vescicolare che concentra normalmente il neurotrasmettitore nei depositi vescicolari e le MAO (Monoaminoossidasi) impedendo la metabolizzazione del neurotrasmettitore.
Nella membrana del neurone è presente un carrier che normalmente trasporta la Dopamina dallo spazio sinaptico al citoplasma (re-uptake mechanism); essendo la concentrazione di DA molto alta nel citoplasma, avviene una "inversione di polarità del trasporto" e il neurotrasmettitore verrà trasportato all'esterno.
L’Amfetamina, a livello del terminale, blocca il trasporto di DA e NA all’interno delle vescicole: ne segue che a livello del terminale sono presenti una maggiore quantità di NA e DA che all’esterno delle vescicole.
La D-Amfetamina ha una debole capacità di inibire le MonoAmminoOssidasi (MAO) , ma non si sa quanto questo meccanismo influisca sui suoi effetti farmacologici.
Nei confronti della D-Amfetamina cosi come nei confronti della Tiramina si stabilisce un meccanismo di Tachifilassi, che consiste in una forma di abitudine a sviluppo molto rapido; essa è dovuta ad una competizione della Amfetamina con la DA nei confronti del trasportatore.

Effetti:

  • Rinforzo positivo

  • Stimolo del sistema Mesolimbico, perché porta al rilascio di DA dai terminali; questa azione è più blanda rispetto a quella svolta dalla Cocaina, che blocca completamente il trasportatore.

  • Azioni Euforizzanti, Ansiolitica ed Analgesica

  • Induce Functional Enhancement, ossia consapevolezza di migliorare le performances fisiche

  • Aumenta la destrezza dei movimenti

  • Non dà dipendenza fisica

  • Dà dipendenza Psicologica intesa come un fenomeno adattativo del sistema Mesolimbico


DOSAGGI
:
bisogna distinguere tra Amfetamina e D-Amfetamina: quest’ultima è più attiva del racemo; i dosaggi sono compresi

  • tra 5mg e 20mg sono bassi

  • tra 20 e 50 mg sono medi

  • > 50 mg sono alti e possono indurre effetti tossici marcati.


La somministrazione di bassi dosaggi
porta generalmente ad una attivazione del simpatico con manifestazione della sindrome di Combattimento- Paura- Fuga, che è la stessa sindrome che coglie l’animale nel momento in cui viene attaccato.
Il sangue si porta dai visceri ai muscoli, il cuore comincia a lavorare di più, gli sfinteri si chiudono, il sistema GI perde la sua motilità, la midollare del surrene si spreme e i bronchi si dilatano. Queste sono tutte manifestazioni che prendono il nome di Set Ergotropico  e sono dovute all’azione simpaticomimetica indiretta; ancora si ha Euforia, Resistenza alla fatica e bisogno di sonno.

Ai
dosaggi medi aumenta l’attivazione del simpatico: si ha ipertensione e bradicardia riflessa (a bassi dosaggi si ha riduzione della frequenza cardiaca); dall’Euforia si passa alla Disforia caratterizzata da Aggressività e Malinconia, con modificazione rapida del tono dell’umore.

Agli
alti dosaggi in seguito a somministrazione e.v. si manifestano i sintomi della Schizofrenia, con delirio inteso come mancanza di logica e non corretta dalla critica, illusione, distorsione della percezione consistente nell’associare ad un oggetto o ad un soggetto un’altra fisionomia, allucinazione, percezione senza soggetto.

Nel soggetto normale l’allucinazione è corretta con la critica, cosa che non accade nel soggetto schizofrenico il quale costruisce tutto un circondario alla sua dispercezione in modo da renderla verosimile: immagina di vedere ad esempio, oltre ad una nave che non c’è, pure gli scogli.  La mancanza di discriminazione è detta DELIRIO e può venire fuori in seguito alla somministrazione di alti dosaggi di Amfetamina.
All’inizio il delirio è congruo al tono dell’umore, con il passare del tempo può assumere connotazioni diverse e divenire delirio di persecuzione che può portare anche all’Omicidio. Alti dosaggi possono indurre anche Stereotipie diverse come movimenti involontari, patologici, che interessano i muscoli masticatori o gli arti.
Le Discinesie tardive sono movimenti involontari patologici derivanti da un ipertono dopaminergico: si ha elevata attivazione del simpatico e rischio di emorragia cerebrale.

Il METABOLISMO è epatico: consiste in una ossidrilazione del Fenile e i metaboliti idrossilati che si ottengono a lungo andare distruggono i terminali dopaminergici.
Nel SNC il metabolita idrossilato viene captato dai terminali dopaminergici e alla lunga può distruggere i terminali del sistema mesolimbico; i danni anatomici che ne derivano non sono più risolvibili. La distruzione di tali terminali porta il soggetto a depressione, tristezza, inizia a perdere il peso; questa condizione può portare a morte ed è per queste ragioni che l’Amfetamina viene definita SPEED KILLS.

L’ABUSO porta ad Euforia seguita da Disforia: l’insorgenza di questa porta il soggetto a pensare che gli effetti dell’Amfetamina stanno cessando ed è quindi spinto ad assumere altra Amfetamina. Si hanno i BINGE (festini di Amfetamina) che consistono in una sua assunzione protratta nel tempo e in questo caso vengono meglio definiti come RUN.


AMFETAMINA

È un simpaticomimetico diretto, ha infatti la capacità di essere trasportato ai terminali dove svolge la parte di trasportatore di DA all’interno del terminale.  Agisce dunque come un trasportatore inverso, in quanto anziché portare il neurotrasmettitore all’interno, lo espelle via.
L’Amfetamina svolge  questa azione nei confronti di DA, NA e in minima parte anche di 5-HT; in virtù di questo meccanismo essa induce Drug Seeking Behaviour (DSB) in quanto stimola il sistema mesolimbico ed attiva il simpatico dando FLY, FRIGHT and FIGHT.  Questi sintomi dipendono dai dosaggi: si ha una progressiva stimolazione del sistema dopaminergico fino a giungere al delirio.

L’Amfetamina oggi non trova impiego terapeutico in Italia, ma vengono adoperati farmaci Amfetamino- simili.  Un tempo l’Amfetamina veniva adoperata nel trattamento dell’obesità, oggi vengono adoperate le seguenti sostanze Amfetamino- simili:

  • MAZINDOLO

  • FENTERMINA

  • FENDIMETRAZINA

  • BENZAMFETAMINA.


Queste hanno lo stesso meccanismo d’azione dell’Amfetamina; Fentermina e Fendimetrazina agiscono in maniera identica alla Amfetamina;  Queste sostanze agiscono sul centro della fame, che è costituito da neuroni dopaminergici la cui stimolazione induce riduzione dell’assunzione di cibo; il centro dopaminergico della fame attiva i neuroni serotoninergici che costituiscono il centro della sazietà.
Poiché il centro della fame e della sazietà sono collegati tra loro, otterremo lo stesso effetto attivando sia il sistema dopaminergico che serotoninergico e per questo motivo le sostanze che si impiegano contro l’obesità sono chiamate Serotonina- mimetiche.
Tra queste la più adoperata negli USA è la Fenfluramina , che è una sostanze Amfetamino- simile.

L’associazione più potente tra Anoressizzanti è data da Fenfluramina e Fentermina; questa associazione è particolarmente pericolosa in quanto dà tipici effetti Amfetamino- simili per lo più a carico del sistema cardiovascolare, ma in quanto si comporta da serotonino-mimetica dà anche diarrea, nausea e cefalea, oltre a indurre farmaco-dipendenza.
L’azione Anoressizzante della Fenfluramina ha portato ad adoperare come anoressizzanti alcuni antidepressivi in grado di inibire selettivamente la ricaptazione di 5-HT: queste sostanze sono la FLUOXETINA (Prozac) e la SERTRATINA (Zoloft).
La depressione comporta anche disturbi alimentari, una certa percentuale di pazienti depressi soffre di bulimia: Prozac e Zoloft sono particolarmente indicati in queste condizioni.
La cellula nervosa produce la Leptina, che è costituita da 146 amminoacidi; essa raggiunge l’Ipotalamo ed in particolare le zone deputate al controllo dell’assunzione di cibo. Nell’ipotalamo la Leptina attiva il suo recettore (di cui esistono almeno due varianti) ed attraverso una pirochinasi solubile dà il segnale di inibire l’assunzione di cibo.
Esistono dei topi detti OB (Obesi) che presentano una mutazione del gene della Leptina: essi non sono in grado di produrla oppure la producono mutata. I topi Db sono anch’essi obesi, ma presentano una mutazione del recettore della Leptina; si è tentato di adoperare la Leptina o le sostanze in grado di attivarne i recettori a scopo anoressizzante, e sempre a tale scopo sono state adoperate sostanze in grado di attivare i recettori Beta3  perché hanno azione lipolitica, producono calore ed inducono la Leptina.

SINDROME DI ADHT.
Colpisce il 6% dei bambini americani in età scolare e si manifesta con deficit dell’attenzione associato ad iperattività. Questa sindrome di manifesta anche nei CRACK BABIES, bambini nati da donne che hanno fatto uso di crack durante la gravidanza.
Questi bambini presentano turbe comportamentali e possono essere visti come serbatoi di tossicodipendenti, perché hanno una spiccata tendenza a fare uso di sostanze d’abuso.  Sembra che questi disturbi derivino da alterazioni del sistema dopaminergico sia a livello della corteccia frontale che dei gangli della base, in quanto oltre a disturbi comportamentali presentano anche disturbi motori.
La terapia consiste nella somministrazione di D-Amfetamina che generalmente induce iperattività, ma in questi bambini riduce il comportamento motorio; la controindicazione a questa terapia è dovuta al fatto che induce una profonda veglia, perché la D-Amfetamina riduce il desiderio di sonno.
In alternativa si può somministrare il Metilfenilato che è una sostanza Amfetamino- simile che ha il vantaggio di una emivita di 2 ore e può pertanto essere somministrata ai bambini senza interferire con il sonno; si fanno due somministrazioni al giorno.
Altro farmaco che si può utilizzare è la Pemolina che ha una emivita più lunga e presenza lo svantaggio di una latenza clinica d’azione di 2 settimane, come gli antidepressivi triciclici.
Negli USA il farmaco prescelto è il Metilfenilato.


Controindicazione comune a questi farmaci è il ritardo della crescita dovuto al fatto che il sistema dopaminergico influisce con l’ormone della crescita; una terapia alternativa prevede l’uso di antidepressivi triciclici ed in particolare la Desipramina.
Questi farmaci hanno molti effetti collaterali di cui il più importante è l’interferenza con i meccanismi di conduzione cardiaca e quindi si può avere la morte improvvisa del bambino.
Si possono avere Cataplegia, Apnea notturna, allucinazioni, sindromi cliniche a metà tra la depressione e l’Epilessia.
La Cataplegia si ha nel corso della giornata ed il soggetto improvvisamente cade per perdita del tono muscolare; l’Apnea notturna è un po’ più grave perché determina ansia e sensazione di morire, le Allucinazioni Ipnagogiche sono sogni terribili.


Si impiega l’Amfetamina, ma in alternativa si possono usare Imipramina e Nortriptilina; sindrome simile a questa è la Narcolessia, che porta l’individuo ad addormentarsi ripetutamente durante il giorno.






 
 
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